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2020CSCO丨融合基因变异型肺癌的临床精准诊疗的进展
2020CSCO丨融合基因变异型肺癌的临床精准诊疗的进展

2020CSCO丨融合基因变异型肺癌的临床精准诊疗的进展

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概  述

肺癌是世界上致死率最高的恶性肿瘤。自2004年EGFR 基因突变被发现以来,经临床实践证明,靶向治疗EGFR 基因突变型肺癌的疗效优于传统化疗,且安全性高。后续随着研究者从基因层面对非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)的发生机制进行不断深入探索。随后陆续发现ALK融合,ROS1融合,RET融合,NTRK 融合,FGFR融合,NRG1融合,MET融合,EGFR 融合,BRAF 融合,ERBB2融合等,统称融合变异亚型肺癌,融合变异型肺癌约占非小细胞肺癌的10%-15%左右,据长三角肺癌协作组最新一项调查显示,2619例融合变异型肺癌中,ALK融合占47.04%(1232例),ROS1融合占23.21%(608例),RET融合占12.52%(328例),NTRK 融合占3.86%(101例),FGFR融合占2.94%(77例),NRG1融合占1.37%(36例),ERBB2融合占2.10%(55例),BRAF 融合占1.49%(14例),MET融合占0.92%(24例),EGFR 融合占2.71%(71例),其他少见融合占1.76%(46例),包括KRAS 融合,AKT1融合,RAF1融合,BRCA1融合,CDKN2A 融合等。但关于融合变异型肺癌患者的临床特点及最新治疗进展,目前缺少详尽的概括总结。本文结合目前最新的研究进展,对融合变异型肺癌患者的临床特点及诊疗进展进行简要综述,以提高临床医师对融合变异型肺癌变的认识。

                                      融合型肺癌融合亚型分布图

 

融合基因诊断技术

ALK融合

肺癌丨精准医疗,针对ALK阳性的靶向治疗间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphoma kinase,ALK)被认为是间变性大细胞淋巴瘤(large-cell lymphoma,ALCL)的融合基因,是一种跨膜受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族。约3%-7%的NSCLC 患者可出现ALK 融合,主要见于腺癌亚型,并与KRAS 和EGFR 突变相互排斥。2007 年,Soda等在一组NSCLC 患者中发现了棘皮动物微管相关蛋白样4(Echinoderm microtubule-associated protein-4,EML4)-ALK 融合基因。目前为止EML4-ALK亚型可分为E13;A20,E6;A20,E20;A20 等20余种;肺癌中ALK融合非EML4融合目前报道的有200余种,包括KIF5B,KLC1,TFG 等。第一代ALK 抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是首个用于治疗ALK 融合NSCLC 患者的靶向药物,Ⅰ期研究(PROFILE 1001)纳入149名Ⅲ期或Ⅳ期ALK 融合晚期NSCLC 患者,在143 名可评估患者中,客观缓解率(objective response rate,ORR)达到60.8%,中位无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)为9.7个月,持续反应时间为49.1周,初步证明了克唑替尼(Crizotinib)的疗效,同时发现,这些获益与年龄、性别、身体状态和既往治疗方法无关。随后PROFILE 1005实验进一步证明克唑替尼(Crizotinib)的安全性和耐受性,在908 位至少接受一种以上一线系统性治疗后的晚期ALK 融合NSCLC 患者中,克唑替尼(Crizotinib)的ORR为57%,PFS 为8.4个月,且与克唑替尼(Crizotinib)相关的不良反应多为1- 2级,不良反应首次发病时间有差异: 视力障碍(包括视觉障碍、幻视、视力模糊、玻璃体漂浮物、畏光和复视)中位发作时间为7 d,恶心、呕吐中位发作时间3 d,腹泻则为13 d。最常见治疗相关3-4级不良反应为转氨酶水平升高和中性粒细胞减少。在 PROFILE 1007的Ⅲ期随机对照试验中, 347 名一线铂类化疗方案中失败后的晚期ALK 融合NSCLC 患者,随机分配到克唑替尼(Crizotinib)或标准化疗组。结果发现,克唑替尼(Crizotinib)组的中位PFS 较长(7.7个月vs. 3.0个月),ORR 较高(65%vs. 20%),症状明显减轻、总体状况改善。随后PROFILE 1014实验也在343例未接受过化疗的晚期ALK 融合NSCLC 患者中发现,克唑替尼(Crizotinib)组(172例患者)PFS 显著延长(10.9个月vs. 7. 0个月),ORR明显优于化疗(74%vs. 45%),但2 组中位总生存期OS 无明显差异,这可能是因为70%的化疗组患者跨越到克唑替尼(Crizotinib)组。第二代ALK 抑制剂(1)塞瑞替尼(Ceritinib)和阿来替尼(Alectinib):Ceritinib 和Alectinib 已被证明对许多Crizotinib 耐药的ALK 融合NSCLC 有效,包括携带L1196M 守门突变的肿瘤。体外酶促实验表明,Ceritinib 抑制ALK 的能力是Crizotinib 的20 倍。在I 期和II 期临床试验中,Ceritinib 对Crizotinib 初治和Crizotinib 难治性患者均有反应,与NSCLC是否存在ALK 耐药突变无关。2014 年4 月Ceritinib 被FDA 批准用于治疗Crizotinib 治疗后进展或不耐受Crizotinib 治疗的ALK 融合的转移性NSCLC 患者。随机III 期试验ASCEND-4和ASCEND-5发现,Ceritinib 同化疗相比,PFS明显延长(26.3个月vs. 8.3个月),且达到了更好的肿瘤缓解率。根据ASCEND4试验的结果,Ceritinib 于2017年5月被FDA 批准用于一线NSCLC 治疗。第二代ALK 抑制剂Alectinib 优于Crizotinib 和Ceritinib,主要原因是它可以较大剂量的透过血脑屏障。大脑是接受crizotinib 治疗的患者的常见复发部位,而Alectinib 是伴有中枢神经系统(Central nervous system,CNS)转移患者的最佳选择。一项ALEX(III 期,NCT02075840)研究比较了303 例未经治疗的晚期ALK 融合NSCLC患者,分别口服Alectinib(600mg /次,2 次/d )和Crizotinib(250mg /次,2次/d),结果显示Alectinib 疗效明显优于Crizotinib,两组12个月无事件生存率为68.4% vs. 48%,Alectinib 组中有12%的患者发生CNS 进展,Crizotinib组为45%(P<0.001),3至5级不良事件的发生率也较低(50% vs. 41%)。基于患者良好的预后,Alectinib 于2015 年12 月获得FDA 批准,用于治疗疾病进展或对Crizotinib 不耐受的转移性ALK融合NSCLC。2017年11月,Alectinib被批准作为ALK 融合NSCLC 患者的一线治疗,推荐剂量为600mg /次,2 次/d。而2019 年NCCN 指南推荐其为一线治疗的首选药物。2020ASCO 更新了ALEX研究的5年OS结果。结果显示,Alectinib组的中位OS明显优于Crizotinib组,为未达到 vs 57.4 个月(P=0.0376)。用Alectinib 一线治疗的患者中,共有62.5%活过了5年,而Crizotinib 5年OS 率为45.5%,降低了33%的死亡风险(HR0.67)。(2)布加替尼(Brigatinib):Brigatinib 是一种抑制ALK融合的口服型酪氨酸激酶抑制剂,对ALK的抑制作用是Crizotinib 的12倍。一项关于Brigatinib的II 期临床试验(ALTA)中,根据用药方案不同分为以下两组:A 组(90mg /d),B 组(90mg /d 共7d+180mg /d),独立审查委员会(Independent review committee,IRC)评估了A、B两组的ORR为分别为45%和54%,脑转移可测量者的颅内缓解率为42%和67%,与A 组相比,B 组方案治疗效果更佳。基于这一实验2017年4 月Brigatinib 被FDA 批准作为ALK 融合的NSCLC 的二线治疗。最近的一项III 期实验比较了Brigatinib 与Crizotinib治疗ALK融合转移性NSCLC 患者的疗效,结果显示Brigatinib 的PFS 高于Crizotinib(69% vs. 43%),颅内缓解率也显著高于Crizotinib(78% vs. 29%)。基于此2019年NCCN 指南推荐Brigatinib作为ALK融合NSCLC患者的一线治疗。J-ALTA II期研究评估了该药治疗ALKTKI进展ALK+日本晚期NSCLC 患者的疗效。有三个队列,其中一个队列为既往未接受ALK抑制剂,另两个队列为ALK抑制剂耐药队列(一组患者既往接受Alectinib±Crizotinib,另一组患者为既往接受两种ALK 抑制剂±化疗),2020ASCO 报道既往含Alectinib 方案进展的患者接受Brigatinib 的疗效和安全性。最终有47名纳入疗效分析,ORR=30%,PFS=7.3m,Brigatinib 不良反应与既往报道相似,另外Brigatinib 对ALK 激酶域继发耐药突变L1196M、I1171N、G1202R、V1180L 均有一定活性。第三代ALK 抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib):Lorlatinib 是一种高选择性ALK/ROS1抑制剂。其克服了G1202R突变,在Ba/F3细胞中对ALK的抑制作用强于Brigatinib。2017年,三代ALK抑制剂Lorlatinib用于ALK 或ROS1 阳性的晚期NSCLC 的第一项I 期临床试验结果公布。结果显示,对既接受过ALK 抑制剂治疗后产生耐药突变的患者(如G1202R),Lorlatinib 同样有效。在ALK 阳性患者中,Lorlatinib 的ORR 为46%,颅内为ORR42%,mPFS 为9.6个月;在ROS1融合的患者中,Lorlatinib 的ORR为50%。这一研究提示,Lorlatinib 用于既往一代或二代ALK抑制剂耐药的患者显示出较好的疗效[51]。目前,Lorlatinib 对比克唑替尼用于ALK 融合晚期NSCLC 一线治疗的III 期临床试验CROWN 正在进行。2018年11月FDA 批准Lorlatinib 治疗既往接受其他ALK 抑制剂治疗后疾病进展的晚期ALK融合NSCLC 患者。2020ASCO 一项II 期研究评估了第三代ALK-TKI Lorlatinib 用于经ALK-TKI 治疗后只出现颅内进展的晚期NSCLC 患者。共纳入了22 例患者。结果显示,最佳颅内ORR为59%,颅内DCR达到了95%;1年的颅内PFS 率为81%。从初步数据来看,Lorlatinib 治疗脑转移的疗效令人满意。ROS1融合肺癌丨精准医疗,针对ROS1阳性的靶向治疗ROS1 基因可表达一个与ALK 相关的罕见酪氨酸激酶 ,属于胰岛素受体家族。与其他的酪氨酸激酶受体类似,ROS1融合基因也可激活细胞生长和存活的信号传导通路。大约1-2% 的NSCLC 中具有ROS1 基因融合。目前为止肺癌中ROS1 融合融合伙伴报道的有100 余种,包括CD74,EZR,SLC34A2等(表1)。2014年,Alice Shaw 报道了克唑替尼用于ROS1融合患者的I 期 PROFILE 1001 研究。研究入组了50 例ROS1 融合的晚期NSCLC,接受克唑替尼治疗后,疗效显著,ORR为72%,中位PFS 为19.6个月。2016年3月11日美国FDA 扩展了克唑替尼的适应证,批准克唑替尼用于ROS1融合转移性NSCLC 的治疗。2016 年ASCO 大会和CSCO 大会报道ROS1 用于东亚人群的临床研究。这是一项在东亚人群中评估克唑替尼治疗ROS1 融合晚期NSCLC患者的单臂的II 期研究。研究共入组了127 例ROS1 融合的晚期NSCLC(采用RT-PCR 法检测ROS1 融合),克唑替尼的ORR 为88%,中位PFS 约为13.4 个月。2017年,Ceritinib 用于ROS1融合的晚期NSCLC的II 期临床研究公布。研究入组32例ROS1融合的患者,其中28例可以评价疗效。在总体人群中,Ceritinib的ORR 为62%,mPFS 为9.3 个月;在既往未接受过克唑替尼治疗的患者中,Ceritinib 的ORR为66%,mPFS 为19.3个月。这一研究提示,Ceritinib 用于既往经过多线治疗的ROS1 融合的晚期NSCLC,显示出较好的临床疗效,期待进一步研究。恩曲替尼是一种ALK/ROS1 酪氨酸激酶多靶点抑制剂,对于ROS1 融合型NSCLC 同样治疗有效。有关恩曲替尼的两项Ⅰ期临床试验ALKA-372-001和STARTRK-1研究结果表明,对既往未经克唑替尼治疗的ROS1融合NSCLC,其ORR高达86%,mPFS 长达19个月,然而经克唑替尼治疗后的患者却对恩曲替尼治疗无应答
RET融合肺癌丨精准医疗,RET阳性靶向治疗新突破RET基因融合多见于不吸烟肺腺癌患者,在NSCLC中的发生率为1%-2%,至今已发现至少50 余种RET 融合变体,其中以KIF5B-RET,CCDC6-RET最为常见。目前尚无针对RET基因融合的特异性治疗药物,凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼等多靶点TKI 治疗RET 融合型NSCLC 的疗效一般,前新型RET 抑制剂正在研发中,初步研究结果鼓舞人心。一项Ⅱ期临床研究结果表明,凡德他尼治疗含铂双药化疗耐药后的复发或转移性RET融合型NSCLC患者的ORR仅为18%,DCR为65%,mPFS 为4.5个月,中位总生存期(overallsurvival,OS)为11.6 个月,其中5 例KIF5B-RET 型患者均未达疾病缓解。需要指出的是,RET 融合位置的不同,治疗反应也不相同。LURET 研究表明,凡德他尼治疗CCDC6-RET 融合型NSCLC 的疗效明显优于KIF5B-RET,有效率分别为83%和20%,mPFS 分别为8.3 个月和2.9 个月。另外一项Ⅱ期临床试验结果表明,卡博替尼治疗RET融合型NSCLC的ORR达38%,mPFS 达7个月。仑伐替尼治疗RET 融合型NSCLC 的ORR 为16%,DCR 为73%,mPFS 为7.3个月。另一项来自全球的RET 基因融合型NSCLC 的最大样本量回顾性汇总数据显示,RET 基因最常见的融合亚型为KIF5B-RET,约占72%;RET 抑制剂治疗后患者的mPFS 为2.3个月;卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼治疗后患者的ORR分别为37%、18%及22%,仑伐替尼、尼达尼布治疗也有一定的疗效,但索拉非尼、艾乐替尼、瑞戈非尼治疗后未观察到疗效。Pralsetinib (BLU-667)是在研的RET 融合靶向药, ARROW 研究中116 例RET 融合晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率为65%,疾病控制率95%,不论RET 融合伴侣基因,先前是否接受过治疗、是否有脑转移,患者的客观缓解率差异不大。有7 例(6%)的完全缓解,其中先前接受过铂类化疗的患者有4 例(5%),未接受过治疗的患者中有3例(12%)。中位起效时间1.8个月,中位持续缓解时间尚未达到。另一种新型高度选择性RET 抑制剂Selpercatinib (LOXO-292)因疗效突出也备受瞩目。LOXO-292 是首个获批的RET 融合靶向药,LIBRETTO-001 研究的脑转移非小细胞肺癌亚组(14例可评估疗效)数据显示,Selpercatinib 治疗先前接受过治疗的脑转移RET融合非小细胞肺癌的颅内客观缓解率达93%,包括2例(14%)完全缓解,11 例(79%)部分缓解,颅内中位持续缓解时间达10.1 个月,这提示Selpercatinib 对脑转移有很强的控制力。LIBRETTO-001 研究中后线(中位接受过3线治疗)治疗队列105例患者,客观缓解率70%,融合伴侣基因以及先前接受治疗的线数和治疗类型不影响疗效,中位持续缓解时间20.3 个月。同一个研究,初治队列39例患者,客观缓解率90%,中位持续缓解时间未达到。
NTRK融合肺癌丨精准医疗,NTRK融合靶向治疗新突破NTRK 基因融合可见于多种实体肿瘤,在一些罕见肿瘤中频繁发生,在肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌等常见肿瘤中也占有一定比例。针对这一靶点的药物获批,可以说给罹患不同癌症的患者都带来了新的希望,各个癌种的权威指南均提示,只要检出肿瘤携带NTRK 基因融合,就可以考虑使用相应的靶向药物治疗,包括拉罗替尼和恩曲替尼。其中拉罗替尼I 期试验中55名年龄段在4个月到76岁之间的癌症患者,包含了共计17种癌症,包括唾液腺癌、婴儿型纤维肉瘤、甲状腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等。在可评估疗效的53 名患者中(2 名患者由于病情恶化或退出研究而无法评估),其治疗结果显示:Larotrectinib 对TRK 融合阳性患者表现出显著且持续的抗肿瘤疗效,且该效果不受肿瘤类型或患者年龄的限制。有13%的人肿瘤完全消失,可以说是真正的达到了治愈的目标。而总体评价,其对于癌症的总体控制率接近90%,服用该药物的中位起效时间为18 个月。而在服用药物1 年之后,仍然有71%的有效率,而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月。另一项研究并分析了1期成人、1/2 期儿童以及2期青少年和成人的三个临床试验,符合条件的入组人群为NTRK 融合阳性的局部进展或转移性实体肿瘤患者,曾接受标准治疗(如有)并且身体状况良好。其中NTRK 融合状态通过NGS, FISH 或RT-PCR分子检测技术确定。拉罗替尼治疗实体肿瘤患者ORR高达79%,PFS 超28 个月且安全性可控,在入组的153 例可评估的患者中,拉罗替尼治疗的总缓解率(ORR)达到79%(n=121)、其中完全缓解率16%(n=24)、部分缓解率为63%(n=97)。在可评估成人患者中的ORR为73%(74/102)、在可评估儿童患者中的ORR为92%(47/51)。恩曲替尼一项研究收集1期或2期临床试验(ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2)这三个关键数据集ALKA-372–001试验从2012 年10 月26 日至2018 年3 月27 日纳入数据;STARTRK-1 试验从2014年8月7日至2018年3月10日纳入数据;STARTRK-2试验从2015年11月19日到目前仍在持续纳入数据。数据截至到2018 年3 月31 日,可评估疗效的54例转移性或局部晚期实体瘤患者中共有10 种不同的肿瘤类型及19 种不同的组织类型。中位随访时间为12.9个月(IQR8.77-18.76)。54位患者中有31例(57%;95% CI 43.2–70.8)达到客观缓解率,有4 例(7%)完全缓解,27 例(50%)有部分缓解。中位DOR为10个月。
NRG1融合肺癌丨精准医疗,NRG1融合靶向治疗神经调节蛋白-1(NRG1)融合基因是一种新兴的,可能有效的致癌驱动基因。NRG1是EGF 配体家族的一员,NRG1可以通过HER/ErbB 家族受体酪氨酸激酶转导其信号。靶向ERBB2 和ERBB3 已成为体外有效的治疗策略。而阿法替尼可以抑制由于NRG1 融合基因导致的HER2 和HER4 通路的持续活化,诱导肿瘤细胞死亡。目前抑制剂主要是针对EGFR/HER2 的小分子TKIs,包括阿法替尼,拉帕替尼,来那替尼,Tarloxitinib 等,另一类是针对HER2或HER3的大分子mAb,比如曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,TDM1等,针对HER3的MCLA-128,Patritumab,Seribantumab,Lumretuzumab,Elgemtumab,GSK2849330,KTN3379,AV-203等。MCLA-128是一种靶向HER3信号通路的抗体依赖细胞介导细胞毒(ADCC)增强的BiLoopic®。这是一款双特异性抗体,与肿瘤细胞上大量表达的HER2结合,并通过与HER3结合有效地阻断heregulin(人表皮生长因子受体调节蛋白,HRG)刺激的肿瘤细胞生长。MCLA-128在1/2期临床试验中仍具有良好的耐受性,这与以前的报道一致。截至2019 年1 月,117例接受单药MCLA-128治疗的患者,每周至每三周一次的给药方案,报告的不良事件大多为轻度至中度(AE)。3 级和4 级不良事件的发生率分别为37%和3%,疑似药物相关3 级不良事件的发生率约为4%,无疑似药物相关4 级事件。一名患者出现5级过敏反应。到目前为止,MCLA-128在NRG1融合癌症患者中的安全性结果与先前在MCLA-128治疗的所有患者中的报道一致。2014年开始,我们团队开展了一项关于基于RNA检测技术在中国人群非小细胞肺癌NRG1融合的多中心研究。截止2018 年12 月,我们共分析了2743 例非小细胞肺癌患者病例数据,其中仅有一名(0.04%)患者存在NRG1融合。患者,男,55岁,无吸烟史,病理诊断为肺腺癌,NGS 检测发现CD74-NRG1 融合,并无KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET或其他已知的驱动基因突变。使用阿法替尼治疗后,有部分反应(PR)。
FGFR融合肺癌丨精准医疗,FGFR异常靶向治疗新突破成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)是一类跨膜酪氨酸激酶受体(transmembrane receptor tyrosine kinase,RTK),其家族包括4 个FGFR 受体亚型(FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4),多达18 个成纤维细胞生长因子配体。FGFR基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展。而靶向FGFR 融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生。FGFR1 的融合比较少见,更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2 的融合主要集中在胆管癌。FGFR3的融合主要发生在神经胶质瘤,其次是膀胱癌。FGFR4的融合则更少见。2019 年6 月,我们团队在ASCO 年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中FGFR 融合基因的流行病学数据,在2743 例非小细胞肺癌标本中发现19 名(0.69%)被诊断患有肺腺癌的患者检出1 例FGFR1-TACC1,3 例FGFR2-TACC2,12例FGFR3-TACC3,1例FGFR1-PLAG1,1例FGFR1-RP1和1例FGFR2-MCU。部分患者被认为对安罗替尼有部分反应。
MET融合肺癌丨精准医疗,MET靶向治疗新突破MET基因位于人7号染色体的长臂,其编码的蛋白产物是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)酪氨酸激酶受体,具有酪氨酸激酶活性,与多种癌基因产物和调节蛋白相关,参与细胞信号转导和细胞骨架的调控,2017 年发表的一篇病例报告,报道了第1 例非小细胞肺癌中MET 融合鉴定和治疗,并评价了患者肿瘤对克唑替尼治疗的反应。通过基于AMP 的二代测序进行融合基因检测,发现之前没有报道过的HLA-DRB1-MET 的融合。该患者对具有抗HGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼表现出显著的反应。这一发现表明,MET 融合基因产物可以作为患者肿瘤的致瘤驱动器。2018 年6月,我们团队在ASCO 年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据,在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名(0.04%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET⁃ATXN7L1融合,但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应。2018 年9月,我们团队在WCLC 报道第1 例肺腺癌患者由于EGFR TKI 耐药导致的MET⁃UBE2H 融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应,并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排。
EGFR融合肺癌丨精准医疗,针对EGFR敏感突变的靶向治疗EGFR 是表皮生长因子受体家族成员之一,广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,在细胞的生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要作用,2014 年9 月,EGFR 融合基因首次报道,对近7 000 个癌症基因组图谱标本的RNA⁃seq 数据进行分析,在低级别胶质瘤中发现新的EGFR融合,融合伙伴为SEPT14。2018 年6 月,我们团队在ASCO 年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中EGFR 融合基因的流行病学数据,在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有2名(0.08%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的EGFR-RAD51 和EGFR-SEPT14 融合,但未发现其他EGFR 融合亚型。该两名患者被认为分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应。
BRAF融合肺癌丨精准医疗,BRAF突变靶向治疗新突破BRAF 是RAF 基因家族成员,位于人染色体7q34,RAS⁃RAF⁃MEK⁃ERK 信号通路中位于KRAS 下游的丝氨酸/苏氨酸激酶,在MAPK信号通路中发挥重要作用。BRAF融合基因起初在甲状腺癌中报道,2005首次在甲状腺癌中报道存在AKAP9⁃BRAF融合为一种激活MAPK信号通路的新机制,开启了BRAF融合研究的新篇章,但目前研究最多见的是在胶质瘤的亚型毛细胞星形细胞瘤中对BRAF 融合的研究,特别是KIAA1549⁃BRAF 融合。2018 年6 月,我们团队在ASCO 年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中BRAF 融合基因的流行病学数据,在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1 名(0.04%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的TRIM24-BRAF 融合,但未发现其他BRAF 融合亚型。该患者被认为对BRAF 抑制剂有部分反应。
ERBB2融合肺癌丨精准医疗,针对HER2突变的靶向治疗人表皮生长因子受体2(HER2)是受体酪氨酸激酶(RTK)的重要成员之一,ERBB2基因融合虽然少见,回顾性和前瞻性临床研究数据均较缺乏,2019 年6 月,我们团队在ASCO 年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中ERBB2融合基因的流行病学数据,在2743例非小细胞肺癌标本中发现8名(0.29%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的TNS4-ERBB2、ERBB2-CD79B、IGFBP4-ERBB2、ERBB2-PSMD3、SEZ6-ERBB2、ERBB2-PGAP3、ARL5C-ERBB2和B3GNTL1-ERBB2融合,但未发现其他ERBB2融合亚型。部分患者被认为对阿法替尼有部分反应。
其他融合在肺癌中还有其他类型的少见融合基因,如KRAS 融合,AKT1融合,RAF1融合,BRCA1融合,CDKN2A 融合等,在此不一一列举。基于目前二代基因测序及全外显子基因测序的飞速发展,相信还会有更多的新型融合变异型肺癌将被发现,其临床特点及治疗方法需要在临床实践中进一步探索研究。
 

总  结目前融合变异型非小细胞肺癌基因新靶点的研究层出不穷,随着少见融合变异的研究的不断深入,融合变异型非小细胞肺癌的内科精准靶向治疗也必定会越来越精彩。对于这一领域,有许多未知和挑战,需要人们继续不懈探索,期待这方面更多崭新的成果问世。

 

参考文献

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