Daraxonrasib（RMC-6236）简介

Daraxonrasib（RMC-6236）是由Revolution Medicines开发的一种口服小分子RAS(ON)多靶点抑制剂，能够广谱抑制多种RAS突变体。其创新机制通过与伴侣蛋白Cyclophilin A（CypA）及活化状态RAS蛋白形成三元复合物，阻断RAS与RAF等下游效应蛋白结合，从而抑制RAS信号通路活性。

临床前研究显示，Daraxonrasib对KRAS G12C、G12D、G12V、G13D及Q61系列等多种RAS突变均具有显著抑制作用，体外实验中最低IC₅₀可达35 nM，并有效降低pERK水平和抑制肿瘤细胞增殖。在多种RAS突变驱动的胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）动物模型中，该药表现出剂量依赖性的肿瘤缩小效果，且耐受性良好。

在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的Ⅰ期临床研究（NCT05379985）中，共纳入132例RAS突变NSCLC患者（不包括KRAS G12C突变）。其中73例接受120–220 mg每日一次治疗。该剂量组患者中位年龄68岁，多数既往接受过治疗。

初步疗效数据显示，Daraxonrasib在RAS突变NSCLC患者中展现出良好的临床活性和可管理的安全性。最常见不良反应包括皮疹（90%）、腹泻（63%）、恶心（49%）、呕吐（40%）和口腔炎（34%），大多数为1–2级；未观察到4–5级治疗相关不良事件。因不良反应导致的给药暂停、减量和永久停药比例分别为34%、21%和4%。

总体而言，Daraxonrasib作为首创的泛RAS(ON)抑制剂，凭借其独特的三元复合物机制和广谱抗RAS突变活性，在RAS突变实体瘤，尤其是非小细胞肺癌领域展现出重要的治疗潜力。

RMC-6236（Daraxonrasib）是Revolution Medicines公司研发的一款针对“癌王”胰腺癌的突破性口服靶向药，其III期临床试验结果显示，能将晚期患者的生存期延长近一倍，被誉为近20年来胰腺癌治疗领域最重要的进展，但该药物目前尚未在全球任何国家正式获批上市。
一、药物基本信息与核心突破
通用名与代号：Daraxonrasib，研发代号RMC-6236。
研发公司：美国Revolution Medicines。
药物类型：口服、小分子、非共价、RAS(ON)多选择性抑制剂。
核心突破：RMC-6236是首个在III期临床试验中，针对“癌王”胰腺癌（尤其是转移性胰腺导管腺癌PDAC）显示出显著生存获益的泛RAS靶向药，打破了该领域近20年无重大治疗进展的瓶颈。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究结果公布时获得了全场专家起立鼓掌。
二、作用机制：如何攻克“不可成药”靶点？
RAS蛋白（特别是KRAS）是约90%胰腺癌的驱动基因，但因其表面光滑，传统药物难以结合，曾被认为是“不可成药”靶点。RMC-6236采用创新的 “分子胶”机制 攻克了这一难题：
特异性结合活性状态：不同于第一代靶向非活性状态（RAS-OFF）的药物，RMC-6236专门靶向并锁定致癌的GTP结合活性状态（RAS-ON）的RAS蛋白。
招募伴侣蛋白：药物作为“分子胶”，将细胞内一种高丰度的伴侣蛋白——亲环素A（Cyclophilin A, CypA）招募到RAS蛋白表面。
形成三元复合物：三者形成稳定的RAS-ON-药物-CypA三元复合物。
立体位阻阻断信号：该复合物在空间上形成巨大位阻，物理性地阻断了RAS与下游效应蛋白（如RAF、PI3K）的结合，从而彻底切断癌细胞增殖信号。
三、关键临床数据：疗效与安全性
3.1 疗效数据（以胰腺癌为主）
RMC-6236在经治的转移性胰腺癌患者中展现出前所未有的疗效，显著优于传统化疗。

3.2 安全性数据与主要挑战
尽管疗效卓越，但RMC-6236的毒性反应是其最主要的挑战，尤其是在联合用药时。
常见不良反应：主要为“靶向性”毒性，包括皮疹（几乎所有患者，其中3级皮疹约7%-38%）、腹泻、恶心、口腔炎/黏膜炎、呕吐和疲乏。
严重不良反应 (≥3级)：
单药治疗：约30%-38%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。
联合化疗：当与化疗（如GNP方案）联用时，≥3级TRAEs发生率显著升高至73%，血液毒性和胃肠道反应尤为普遍。
安全性管理：大部分不良反应可控，可通过暂停给药、减量或对症支持治疗管理。临床上建议早期介入皮肤科管理以应对皮疹。因不良反应导致永久停药的比例约为4%。
四、上市进展与可及性
全球上市状态：未获批上市。RMC-6236仍处于临床试验阶段，尚未获得美国FDA、中国NMPA等任何国家药监部门的上市批准。
监管“加速”资格：因其突破性疗效，FDA已授予其多项资格以加速审评，包括：
突破性疗法认定 (2025年6月)。
孤儿药资格。
局长国家优先审评券 (CNPV, 2025年10月)，若提交上市申请，审评时间可从常规的10-12个月缩短至1-2个月。
中国情况：
不能购买：国内无合法销售渠道。任何声称可以国内购买或代购的均为违规或诈骗。
临床试验：目前中国未参与相关III期临床试验的国际多中心项目。
获取途径：目前唯一合法的用药途径是申请参加美国或其它国家的临床试验，但这需要符合严格的入组标准、具备良好的英文水平和一定的经济实力。
五、同类药物与市场竞争
尽管RMC-6236领跑，但泛RAS抑制剂赛道竞争激烈，多家药企在开发旨在提升疗效或降低毒性的“Me-better”药物。

总结：RMC-6236的出现是胰腺癌治疗史上的里程碑，它证明了泛RAS靶向策略的可行性，为患者带来了新的希望。然而，其显著的毒性、高昂的潜在价格（坊间流传每月约36万人民币）以及未上市的状态，意味着它距离成为普惠民生的标准治疗方案仍有距离。对于患者及家属，当前最理性的做法是密切关注临床试验动态，警惕非法药物渠道，并将希望寄托于未来更多安全、有效、可及的新药研发。