药品名称/化学名称 : NVL-655，奈拉达基, Neladalkib

使用 : ALK 耐药突变，包括单一及复合耐药突变，尤其是 G1202R 脑转移及中枢神经系统（CNS）疾病控制 减少因抑制 TRK 等非目标激酶而产生的神经系统不良反应

剂型 : 胶囊剂

剂量 : 150mg*30粒／盒

生产厂家 : Nuvalent, Inc.

包装 : 150mg*30粒／盒

Description :

需要特别说明：截至 2026年8月25日，Neladalkib 仍属于研究性药物，美国 FDA 已受理其 NDA 并给予优先审评，PDUFA 目标日期为 2026年11月27日；目前尚不能按“已获批药品说明书”来描述。

NVL-655 产品详细信息

1. 药品名称

英文通用名： Neladalkib
研发代号： NVL-655
CAS号： 2739866-40-9
药物类别： 高选择性、脑渗透型 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）

中文名称： 目前尚未检索到 NMPA 正式批准的中文通用名。部分中国化学及科研数据库使用 “奈拉达基” 或 “尼拉达基” 等音译，因此在专业医学材料中，我更建议写为：

2. 药物简介

Neladalkib（NVL-655） 是一种新一代、口服、选择性 ALK 抑制剂，专门针对 ALK 阳性肿瘤设计。其研发重点是同时解决现有 ALK-TKI 治疗中的三个主要问题：

• ALK 耐药突变，包括单一及复合耐药突变，尤其是 G1202R
• 脑转移及中枢神经系统（CNS）疾病控制
• 减少因抑制 TRK 等非目标激酶而产生的神经系统不良反应

因此，该药被设计为一种 脑渗透、ALK 高选择性、TRK-sparing（避免明显抑制TRK） 的下一代 ALK-TKI。

Neladalkib（NVL-655）是一种研究性、口服、脑渗透型、高选择性 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，旨在克服第一、第二及第三代 ALK-TKI 治疗后的耐药，包括 G1202R 等单一或复合 ALK 耐药突变，并增强对脑转移病灶的控制。

3. 主要研究适应症

目前最重要的临床开发方向是：

晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌（ALK+ NSCLC）

尤其关注：

• 既往接受过 Alectinib（阿来替尼）
• Brigatinib（布格替尼）
• Ceritinib（塞瑞替尼）
• Crizotinib（克唑替尼）
• Lorlatinib（劳拉替尼）
• 或多种 ALK-TKI 序贯治疗后疾病进展的患者

ALKOVE-1 研究尤其包括已经接受多线治疗、出现 ALK 耐药突变 或 脑转移 的患者。

美国 FDA 已授予 Neladalkib：

突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）：针对既往接受过 ≥2 种 ALK-TKI 的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC。

同时获得：

孤儿药资格（Orphan Drug Designation）：ALK 阳性 NSCLC。

4. 作用机制

ALK 基因融合可导致异常的 ALK 激酶持续激活，从而刺激包括：

RAS–MAPK、PI3K–AKT 和 JAK–STAT

等下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。

Neladalkib 选择性抑制 ALK 激酶活性，从而阻断这些异常致癌信号。

它还被设计用于抑制多种治疗后出现的 ALK 耐药突变，包括：

G1202R 以及部分 compound mutations（复合突变）。

早期研究显示，它对多种 ALK 突变体具有较强活性，同时尽可能避免 TRK 抑制。

5. 临床研究剂量

推荐 II 期研究剂量（RP2D）

150 mg，每日一次（QD），口服

这是 ALKOVE-1 Phase I 剂量递增研究确定的 推荐 II 期研究剂量。

Phase I 曾评价：

15–200 mg，每日一次

最高耐受剂量（MTD）在该剂量范围内未达到，而 150 mg QD 根据药物暴露、疗效及安全性被选为后续临床开发剂量。

重要： 150 mg QD 是临床研究剂量，而不是目前正式获批的处方剂量。在监管批准前，不应作为患者自行用药依据。

6. 关键临床疗效：ALKOVE-1

目前最有价值的数据来自全球 Phase I/II ALKOVE-1研究（NCT05384626）。

2026 ASCO 公布的分析纳入 253例既往接受过 ALK-TKI 的晚期 ALK+ NSCLC 患者。这些患者既往治疗程度较高，中位接受过 3种抗肿瘤治疗；其中 78% 接受过至少两种 ALK-TKI，且这些患者中绝大多数曾接受劳拉替尼。

总体 ALK-TKI 经治患者

ORR（客观缓解率）：31%

79/253 患者达到客观缓解。

95% CI：26%–37%

预计仍维持缓解的患者比例：

• 12个月：64%
• 18个月：53%

7. 未使用过劳拉替尼患者疗效尤其值得关注

在 63例既往使用过 ALK-TKI、但未接受过 Lorlatinib（劳拉替尼） 的患者中：

ORR：46%

95% CI：33%–59%

预计缓解持续率：

• 12个月：80%
• 18个月：60%

这提示 Neladalkib 可能不仅具有后线治疗潜力，也值得探索在劳拉替尼之前的治疗顺序。

8. G1202R 耐药突变

ALK G1202R 是目前 ALK-TKI 治疗中最重要的耐药突变之一，也可能参与更复杂的复合耐药机制。

ALKOVE-1 中携带单一或复合 G1202R 的患者：

ORR：68%

32/47

95% CI：53%–81%

在其中劳拉替尼未经治的 G1202R 患者：

ORR：83%

10/12

这也是 Neladalkib 最具有差异化潜力的临床信号之一。

9. 既往接受劳拉替尼后的患者

这一亚组尤其重要，因为 Lorlatinib 治疗失败后的标准靶向治疗选择十分有限。

2026 ASCO 数据显示：

既往接受过劳拉替尼患者 ORR：26%（50/190）

也就是说，即使在第三代 ALK-TKI 治疗后，Neladalkib 仍观察到一定抗肿瘤活性。

但从疗效大小来看，目前数据提示：

Neladalkib 在劳拉替尼未经治患者中的疗效信号明显更强。

这一点在解读该药时非常重要。

10. 脑渗透与脑转移疗效

这可能是 Neladalkib 最重要的设计特点之一。

ALK 阳性 NSCLC 患者具有较高的 CNS/脑转移风险，而 Neladalkib 从研发阶段就被设计为脑渗透型 ALK-TKI。

2026 ALKOVE-1 数据显示，在 ALK-TKI 经治、有可测量颅内病灶患者中：

颅内客观缓解率（IC-ORR）：32%

29/92

而在劳拉替尼未经治患者中：

IC-ORR：63%

15/24

预计颅内缓解持续 ≥12个月：

• 总体：71%
• 劳拉替尼未经治：92%

这为 Neladalkib 在 ALK+ NSCLC 脑转移患者中的潜在应用提供了重要依据。

11. TKI 初治患者

虽然目前 NDA 主要针对 TKI 经治患者，Neladalkib 也正在向一线治疗开发。

ALKOVE-1 的初步 TKI-naïve 数据显示：

ORR：86%

38/44

12个月缓解持续率：

91%

在9例具有可测量脑转移的患者中：

IC-ORR：78%

7/9

这些属于相对较小样本的初步结果，因此需要正在进行的 III 期试验进一步确认。

12. 安全性与常见不良反应

截至最新的大规模安全性分析，656例 ALK+ NSCLC 患者在推荐 II 期剂量接受了 Neladalkib。

最常见的治疗期间不良事件（TEAE）包括

转氨酶升高通常表现为无症状实验室异常，多为低级别、暂时性，并可通过暂停或调整剂量逆转。因此，肝功能监测是该药临床使用研究中值得重点关注的问题。

13. 因不良反应进行剂量调整

最新关键数据中：

• 因治疗期间不良事件停药：约5%
• 因治疗期间不良事件减量：约17%

整体安全性被研究者描述为总体耐受性良好。

14. 为什么强调“TRK-sparing”？

部分 ALK 抑制剂同时会抑制结构相近的 TRK 激酶，这种 off-target activity 与某些 CNS 不良反应存在关联。

Neladalkib 被设计成：

ALK-selective / TRK-sparing

也就是尽可能强效抑制 ALK，而避免明显抑制 TRK。

这可能有助于降低某些与非靶点 CNS 抑制有关的不良反应，同时允许达到充分的 ALK 抑制暴露水平。

15. 当前监管状态

截至 2026年8月25日：

美国 FDA：

• 已接受 Neladalkib NDA
• 给予 Priority Review（优先审评）
• PDUFA 目标日期：2026年11月27日

申请适应症为：

既往接受过 ALK-TKI 治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC。

因此，目前它仍是研究性药物，而非已经获得美国正式上市批准的药物。

中国方面，目前我没有找到 NMPA 已批准 Neladalkib 上市的可靠证据，因此不能将其描述为中国已获批药物。

16. III期临床开发

对于 ALK-TKI 初治患者，正在开展全球 III 期 ALKAZAR 研究。

主要比较：

Neladalkib vs. Alectinib（阿来替尼）

用于一线治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC。

这一研究将帮助确定 Neladalkib 是否能够从后线治疗进一步进入ALK+ NSCLC 一线治疗。